Trblietavý prísľub génovej terapie

Koncom 60. rokov 20. storočia molekulárni biológovia vytvorili zastrešujúce vysvetlenie toho, ako gény fungujú – ich substancia, štruktúra, replikácia, expresia, regulácia alebo kontrola. Alebo to aspoň v hrubých rysoch urobili pre prokaryoty, najjednoduchšie jednobunkové organizmy (ktoré zahŕňajú baktérie), a pre vírusy nazývané bakteriofágy, ktoré ich lovia. Vedúci predstavitelia tohto poľa sa teraz pozerali na oveľa ťažší problém: robiť to znova pre vyššie organizmy.



To, čo si táto nová generácia molekulárnej biológie vyžiadala a čo bolo vyvinuté len za pár rokov, bol súbor metód na skúmanie a presné manipulovanie genetiky eukaryotov vrátane zvierat a rastlín. Pomocou reverznej transkriptázy, ktorú nezávisle objavili Howard Temin a David Baltimore v roku 1970, bolo možné gény kódované v RNA prečítať späť do DNA. Vďaka práci Daniela Nathansa a Hamiltona Smitha na reštrikčných enzýmoch bolo možné segmenty DNA odrezať na vybraných miestach. V zhone, z laboratórií najmä na Stanfordskej univerzite, prišli spôsoby, ako spojiť genetický materiál z rôznych zdrojov. Budeme môcť skombinovať čokoľvek s čímkoľvek, povedal mi vtedy jeden starší vedec. Kačku môžeme skombinovať s pomarančom. Pôvodným cieľom bolo dostať sa k najzákladnejším otázkam bunkovej biológie, zistiť, čo presne jednotlivé gény robia a ako to robia. Okamžite však svitla nádej: že túto súpravu nástrojov možno preniesť z laboratória na kliniku na liečenie dedičných chorôb spôsobených genetickými defektmi. Niektorí vedci už snívali o génovej terapii.

Nový prototyp filantropie

Tento príbeh bol súčasťou nášho vydania z novembra 2006





  • Pozrite si zvyšok čísla
  • Prihlásiť sa na odber

Do roku 1970 bolo u ľudí identifikovaných asi 1500 geneticky podmienených chorôb. Niektoré sa objavia u detí; iné vyplávajú na povrch v puberte; niekoľko sa objaví až na konci reprodukčného života obete. Niektorých dokážu držať na uzde obmedzenia v strave, niektorých drogy. Ale väčšina nemôže byť vyliečená alebo dokonca zmiernená konvenčnou medicínou. Hoci takmer všetky sú zriedkavé, niektoré extrémne zriedkavé, spoločne sa začali považovať za zaťažujúci a nákladný medicínsky problém. Mnohí sú poznačení hrubým mentálnym postihnutím. Napríklad obete Lesch-Nyhanovej choroby trpia ťažkou mentálnou retardáciou. Musia mať dlahy, lebo inak si hryzia ruky a ruky. Umierajú v detstve alebo v ranej dospelosti. Hoci vedci vystopovali menej ako stovku týchto ľudských chorôb na špecifické genetické nedostatky, začali hľadať spôsoby, ako ich vyliečiť bezpečným vložením opravných génov do ľudí, ktorí nimi trpia.

Skúšali to ešte takmer o dve desaťročia neskôr, keď sa 29. septembra 1999 objavila titulná strana Washington Post niesol titulok Teen Dies Undergoing Experimental Gene Therapy. Jesse Gelsinger mal 18 rokov, bol čerstvým absolventom strednej školy z Arizony, ktorý mal potenciálne smrteľné genetické ochorenie. Bol jedným z 18 pacientov, ktorí sa zúčastnili štúdie na Pensylvánskej univerzite. Vírusy nesúce nový gén boli vstreknuté do jednej z tepien zásobujúcich krvou jeho pečeň. V génovej terapii sa ako vektor často používa skonštruovaný vírus, ktorý dodáva požadovaný gén do buniek pacienta; v tomto prípade však vírus zrejme spustil sériu smrteľných udalostí.

The New York Times vyzdvihol príbeh deň po tom, čo sa rozbehol v Príspevok . Národný inštitút zdravia a Úrad pre potraviny a liečivá v USA začali vyšetrovanie, ktoré prebiehalo chvályhodnou rýchlosťou; vyšlo viac podrobností. Neskôr sa do toho vložil aj generálny prokurátor USA. Ale s tými prvými správami v novinách , génová terapia sa zdala mŕtva.



Proces, ktorého sa Gelsinger zúčastnil, bol poznamenaný obvineniami z prílišnej dôverčivosti, unáhlenosti, nedbanlivosti správy a konfliktu záujmov. To všetko však odvrátilo pozornosť od akútnych a základných problémov so samotnou génovou terapiou – problémy vo vede a technike, problémy s klinickým využívaním technológie, problémy, ktoré v žiadnom prípade neboli nové, ale Gelsingerova smrť ich jasne ukázala.

Sledoval som vývoj v génovej terapii už tretinu storočia a sledoval som, ako sa na ňu míňali stovky miliónov dolárov, ako sa nové nádeje cyklicky menili na popol, dramatické nároky na smutnú frašku. Do roku 2000 bolo v NIH zaregistrovaných viac ako 300 štúdií génovej terapie, ktoré zahŕňali viac ako 4 000 pacientov, podľa článku vytlačeného v tom roku v časopise Council for Responsible Genetics. GeneWatch . Aféra Gelsinger bola najviac medializovaným neúspechom. Bolo tam veľa ďalších.

Existovali dva hlavné dôvody pesimizmu ohľadom génovej terapie. Ako bolo jasné od začiatku, hoci celková spoločenská záťaž chorobami a invaliditou spôsobenou genetickými defektmi je značná, väčšina individuálnych ochorení spôsobených defektmi jedného génu – takým typom, ktorý sa s najväčšou pravdepodobnosťou dá vyliečiť génovou terapiou – je zriedkavá. (Kosáčikovitá anémia a niektoré ďalšie poruchy hemoglobínu patria medzi niekoľko výnimiek.) Každý v tejto oblasti to uznal. Zdá sa, že nikto nečelil dôsledkom. Pretože tieto choroby majú rôzne genetické mechanizmy a ovplyvňujú rôzne typy tkanív, každá z nich predstavuje nový súbor výskumných problémov, ktoré je potrebné vyriešiť takmer od začiatku. Keď tie milióny zhoreli, bolo jasné, že aj v prípade úspechu budú náklady na jedného vyliečeného pacienta naďalej obrovské. A úspech sa ukázal ako vždy trblietavý a posúvajúci sa tesne mimo dosahu, ignis fatuus: od začiatku, krok za krokom, všetci podceňovali skutočné ťažkosti, ktoré veda predstavuje.

Históriu génovej terapie možno popísať ako opakovane frustrované hľadanie vírusov, ktoré dobre fungujú ako obaly na prenos génov, paralelne s čoraz mätúcim zistením, že na úspešnú produkciu požadovaných proteínov je potrebných oveľa viac ako niekoľko jednoduchých génov. Pre komunitu génovej terapie boli roky kalendárom zlyhaní. Úplne sme podcenili skutočnosť, že vírusy môžu predstavovať toľko ťažkostí, povedal mi Inder Verma – molekulárny biológ zo Salk Institute v La Jolla, CA – v auguste 2006. Podcenili sme skutočnosť, že vírusom to trvalo miliardy rokov. naučiť sa žiť v nás – a dúfali sme, že sa nám to podarí v päťročnom grantovom cykle! Pokračoval, viete, telo je navrhnuté tak, aby bojovalo s vírusovými infekciami. Sto percent. Našťastie pre nás! A tu vraciame do ľudí miliardy vírusov a dúfame, že ak máme dobrý vírus, telo povie: ‚To je v poriadku, pretože prinášame dobré veci.‘



Prvý pokus o génovú terapiu u ľudských pacientov sa začal náhodným pozorovaním. V roku 1959 lekár Stanfield Rogers z University of Tennessee pracoval s vírusom Shope papilloma vírus, ktorý spôsobuje bradavice na koži králikov. Ohlásil sa v Príroda že koža týchto bradavíc obsahovala abnormálne vysoké hladiny arginázy, enzýmu, ktorý rozkladá aminokyselinu arginín. Potom zistil, že niektorí vedci, ktorí pracovali s vírusom Shope, dokonca 20 rokov v minulosti, znížili hladinu arginínu v krvi.

Možnosť, že vírus zaviedol medzi vedcov svoj gén pre arginázu, bola kuriozita, nič viac – až do roku 1969, kedy Lancet publikoval článok Heinza-Georga Terheggena, detského lekára v nemeckom Kolíne nad Rýnom, a kolegov. Do Terheggenu priviezli dve malé dievčatká, hlboko mentálne retardované a trpiace formou mozgovej obrny, informoval britský časopis. Testy ukázali, že mali vysoké hladiny arginínu, zatiaľ čo len veľmi málo enzýmu arginázy bolo detekovateľné. Bola to nová genetická choroba.

Rogers išiel do Terheggenu, aby naliehal, aby jemu a jeho kolegom dovolili injekčne podať dievčatám Shope vírus v nádeji, že im dá funkčný gén pre arginázu. Ako základné preventívne opatrenie sa pokúsili naočkovať vírus do tkanivovej kultúry buniek jedného z dievčat. Informovali o tom v Journal of Experimental Medicine že našli aktivitu arginázy, zrejme z génu zavedeného vírusom. Ale v teste nebola žiadna odpoveď, žiadne zníženie arginínu, žiadny dôkaz aktivity arginázy. Po prestávke dali jednému dieťaťu väčšiu dávku. Stále bez odozvy. Všeobecný konsenzus bol, že Rogers urobil predčasný pokus s nedostatočným vedeckým pochopením. Ten rozsudok nebol nesprávny.

Na jar 1972 Theodore Friedmann a Richard Roblin publikovali prvú rozšírenú štúdiu o možnosti liečby genetických chorôb prostredníctvom prenosu génov. Génová terapia pre ľudské genetické choroby? objavil sa v Veda . Choroba chorobou a terapia terapiou, vedci varovali pred hrozivými technickými problémami; veľa z toho, čo stanovili, bolo prezieravé. Ako prví analyzovali potenciálne riziká, ktoré génová terapia pre pacientov predstavuje, a vážne etické obavy, ktoré vyvolala.

Napriek tomu bol tento dokument dielom obhajoby. S lekárskym titulom na Pensylvánskej univerzite strávil Friedmann v 60. rokoch tri roky v NIH, kde v laboratóriu Jay Seegmillera začal pracovať na Lesch-Nyhanovej chorobe. Seegmiller zistil, že choroba je spôsobená neprítomnosťou enzýmu hypoxantín fosforibozyltransferáza alebo HPRT v dôsledku defektu v jeho géne. Friedmann dúfal, že nájde spôsob, ako vložiť správny gén do Lesch-Nyhanových buniek v kultúre, možno pomocou vírusu. Jeho predstavivosť bola chytená vyhliadkou na prenos génov. Ako odborný asistent pediatrie na Kalifornskej univerzite v San Diegu začiatkom 70. rokov minulého storočia zaviedol termín génová terapia.

V januári 1983 Friedmann a kolegovia oznámili, že izolovali normálny gén pre HPRT. Inder Verma, s ktorým Friedmann nadviazal spoluprácu na začiatku osemdesiatych rokov, mal potenciálny vírusový vektor: v tomto prípade typ retrovírusu – jeden pre myšaciu leukémiu. V auguste 1983 obaja výskumníci oznámili, že vytvorili vektor a úspešne ho použili na zavedenie funkčného génu pre ľudskú HPRT do buniek hlodavcov in vitro.

Verma hovorí, že po tomto počiatočnom záblesku úspechu sme sa veľmi rýchlo opýtali: ‚Môžeme to urobiť in vivo?‘ Začali experimentovať s hemofíliou na živých myšiach. Génové defekty spôsobujúce hemofíliu boli známe: nedostatok jediného proteínu mohol zabrániť zrážaniu krvi. Pri práci in vitro, pridaním správneho génu do buniek v kultúre, by sme mohli produkovať proteín navždy, hovorí Verma. A tu prišlo prvé prekvapenie. Vo chvíli, keď boli bunky vložené späť do myší, okamžite prestali vytvárať proteín. A toto je prvé obmedzenie, ktoré sme rozpoznali: retrovírusy môžu zaviesť gény iba vtedy, keď sa bunky delia. Verma dodáva: Mohli by sme [bunky] vybrať von, pestovať ich in vitro, transfúzovať im vírus, vrátiť ich späť – ale keď ich vložíme späť, vypnú sa. prečo? Stále naozaj netušíme, hovorí.

koľko dní bol Scott Kelly vo vesmíre

Potom, v roku 1990, výskumný lekár z NIH menom William French Anderson vášnivej publicite oznámil, že spúšťa test génovej terapie, ktorý lieči dve mladé dievčatá na formu ťažkej kombinovanej imunitnej nedostatočnosti alebo SCID. Ľuďom s týmto ochorením úplne chýba normálny imunitný systém. Prekurzorové bunky v ich kostnej dreni, ktoré by mali vytvárať biele krvinky, sú defektné, takže pacienti chytia všetky infekčné choroby, proti ktorým by biele krvinky mali bojovať. Mierne infekcie sa stávajú vážnymi; vážne ich zabíjajú. Umierajú v ranom detstve. Anderson povedal, že obe dievčatá trpeli formou SCID spôsobenou nedostatkom enzýmu adenozíndeamináza (ADA). Injikoval im korigujúce gény prenášané vírusom myšacej leukémie.

Anderson bol okázalo efektívny publicista génovej terapie a seba samého. Oznámil, že dve malé dievčatká boli vyliečené. V septembri 1994 priviedol jedného z nich, aby svedčil pred vedeckým výborom Snemovne reprezentantov USA. Mala vtedy osem rokov, bola živá a zjavne sa mala dobre. Predseda výboru ju vraj označil za živý dôkaz, že sa stal zázrak. Anderson sa postaral o to, aby bol verejnosti známy ako otec génovej terapie, a dokonca tento titul zobrazil na svojej webovej stránke.

Jeho vedeckí kolegovia a konkurenti sa však rozčúlili, ba dokonca pohŕdali. V skutočnosti proces s týmito dvoma dievčatami zlyhal. Po celý čas boli dievčatá tiež liečené injekciami syntetickej ADA. A Verma a Friedmann už preukázali zlyhanie vírusu myšacej leukémie pri zavádzaní génov in vivo. Nikdy nedošlo k produkcii proteínu ADA - podľa Verma nikdy neexistovala. Ešte predtým, ako dievča predstúpilo pred výbor Snemovne, o neúspechu vedela celá lekárska obec.

Keďže retrovírusy predstavovali ťažkosti in vivo, pozornosť sa obrátila na adenovírusy – medzi ktoré patria vírusy, ktoré spôsobujú určité typy závažných infekcií horných dýchacích ciest u ľudí. Pracovali. Boli úžasné, hovorí Verma. Po prvé, môžete vytvoriť miliardy vírusových častíc. Po druhé, kdekoľvek boli častice zavedené, importované gény by sa exprimovali. Mnoho výskumníkov prešlo na adenovírusy. Ukázalo sa však, že sú vysoko imunogénne: je ťažké ich bezpečne používať, pretože môžu vyvolať silné imunitné reakcie. Ďalej prišli adeno-asociované vírusy, AAV. Pretože majú iba dva proteíny, AAV provokujú imunitný systém menej ako adenovírusy.

Na jeseň roku 1994 začal Harold Varmus, riaditeľ NIH, čoraz viac pochybovať o kvalite výskumu génovej terapie. Poradný výbor agentúry pre rekombinantnú DNA (RAC) skúmal všetky protokoly pre ľudské skúšky génovej terapie financované NIH. Prvoradým záujmom výboru bola bezpečnosť. Ale keď jeho odporúčania prešli cez jeho stôl na konečné schválenie, čo bolo normálne rutinné, Varmus si uvedomil, že komisia systematicky nevyhodnocuje vedecké prínosy skúšok.

Ukázalo sa, že Andersonove tvrdenia boli len tým najkřiklavějším z mnohých extravagantných a nepodložených tvrdení o génovej terapii. Hoci NIH dávalo 200 miliónov dolárov ročne na výskum génovej terapie a veľké farmaceutické firmy a húfy biotechnologických startupov mali opäť toľko míňať, v žiadnom recenzovanom časopise nebol zaznamenaný jediný úspech u ľudí. V máji 1995 Varmus zvolal panel, ktorý viedli Stuart Orkin, profesor na Harvardskej lekárskej fakulte, a Arno Motulsky, genetik z University of Washington, Seattle, aby zhodnotili stav výskumu génovej terapie a posúdili, ako by sa mali prideľovať finančné prostriedky. medzi oblasti výskumu génovej terapie.


Orkin a Motulskij informovali v decembri obšírne a štipľavo. Prísľub génovej terapie sa zdal veľký, ale jej zlyhania pretrvávali aj napriek tomu, že RAC schválila viac ako sto protokolov. Väčšina klinických štúdií bola príliš malá a mala prieskumný charakter na to, aby zhodnotila medicínske prínosy liečby; chýbali im primerané kontroly a prísne stanovené ciele. Panelisti dospeli k záveru, že génová terapia bola široko a škodlivo prepredaná.

Balón bol prepichnutý. RAC zvažoval približne 15 protokolov na každom zo svojich pravidelných zasadnutí; ale ďalšie stretnutie naplánované na marec 1996 bolo zrušené. Neboli predložené žiadne návrhy vyžadujúce verejné posúdenie.

O tri roky neskôr prišla smrť Jesseho Gelsingera.

Gelsinger a ďalších 17 pacientov v štúdii na Pensylvánskej univerzite sa liečili na nedostatok enzýmu ornitín transkarbamylázy, ktorý pečeň používa na rozklad amoniaku, vedľajšieho produktu trávenia bielkovín, na neškodné odpadové produkty. Vo svojej najzávažnejšej forme tento nedostatok zabíja deti v prvom roku života. Gelsinger bol udržiavaný pri živote na prísnej diéte a režime piluliek. Keď sa dozvedel o skúške génovej terapie, prihlásil sa ako dobrovoľník.

Skúška sa uskutočnila na univerzitnom inštitúte pre ľudskú génovú terapiu, ktorý viedol James Wilson. Bolo to jedno z najlepších takýchto centier v krajine. Korekčný gén bol vložený do adenovírusu. 18 pacientov bolo rozdelených do skupín, ktoré dostávali stále väčšie dávky. Gelsinger získal najväčšiu – kultúru 38 biliónov vírusových častíc. Dávku dostal 13. septembra 1999. Do 15. septembra jeho vitálne funkcie prudko klesali. So súhlasom svojho otca ho odstavili od podpory života a 17. septembra zomrel.

Smrť Jesseho Gelsingera bola prvou priamo pripisovanou génovej terapii. Výstraha vyšla asi stovke experimentátorov používajúcich adenovírusové vektory. V tlači a vedeckých časopisoch bol prípad hlásený ako katastrofa pre túto oblasť.

NIH to vyšetrovalo a zvolalo mimoriadne verejné stretnutie na 8., 9. a 10. decembra. Problém sa stal jasnejším. Protokol skúšok, schválený pred štyrmi rokmi RAC a FDA, požadoval, aby bol adenovírusový vektor podávaný intravenózne. FDA následne povolila priamu injekciu vektora do hepatickej artérie, čo bola v skutočnosti použitá metóda. Gelsingerova pitva však zistila, že vektor bol rozšírený v jeho slezine, lymfatických uzlinách a kostnej dreni.

Medzitým FDA viedla svoje vlastné vyšetrovanie. Vyšetrovatelia ostro odsúdili. Výber účastníkov pokusu bol prinajlepšom nedbalý: Wilson a jeho kolegovia neboli schopní predložiť dôkaz, že niektorý z dobrovoľníkov splnil kritériá pre pokusy. Postupy informovaného súhlasu boli značne nedostatočné. Federálne pravidlá vyžadujú, aby boli výhody a riziká úplne a jasne vysvetlené; Paul Gelsinger, Jesseho otec, povedal pre New York Times, že rodina bola vedená k tomu, aby si myslela, že liečba by mohla Jessemu pomôcť, hoci skúška bola navrhnutá len na testovanie bezpečnosti liečby vyvinutej pre dojčatá. Ďalej, vo formulári súhlasu nebolo uvedené, že opice zomreli po podobnej, aj keď silnejšej liečbe. V roku 1992 Wilson založil súkromnú výskumnú spoločnosť Genovo, v ktorej vlastnil akcie. Spoločnosť nevložila peniaze do tejto konkrétnej štúdie, ale prispela zdravou časťou celkového rozpočtu Inštitútu pre ľudskú génovú terapiu.

21. januára 2000 agentúra nariadila dočasné zastavenie všetkých skúšok génovej terapie vo Wilsonovom inštitúte. V roku 2005 sa Wilson dohodol s ministerstvom spravodlivosti USA: päť rokov nemal viesť žiadne klinické skúšky regulované FDA.

Zdá sa, že nádej na vyliečenie založené na génovej terapii takmer zomrela s Jesse Gelsingerom. Ale vo februári 2000 Friedmann predniesol úvodný prejav na pondelňajšom rannom zasadnutí výročného stretnutia Americkej asociácie pre rozvoj vedy vo Washingtone, DC. Zhodnotil základné ťažkosti génovej terapie, hovoril o stovkách protokolov schválených, ale zatiaľ neproduktívnych. Svojmu publiku pripomenul Varmusovo netrpezlivé obvinenie v roku 1995, že ihrisko bolo divoko prepredané. Potom – s výraznou zmenou tónu – povedal: Sme na pokraji terapeutickej účinnosti.

Zdalo sa mu, že dve línie práce majú pocit, že sú správne. Dvojica amerických laboratórií začínala s klinickými testami génovej terapie hemofílie. Správna zrážanlivosť krvi si vyžaduje kaskádu odpovedí riadených sériou proteínov. Hemofília A, najbežnejšia forma ochorenia, je spôsobená defektom v géne pre jeden z týchto proteínov, faktor 8; hemofília B je spôsobená defektom v géne pre iný, faktor 9. Štúdia, o ktorej si Friedmann myslel, že zmysel pre správnosť pochádza z práce s hemofíliou B od Katherine High, hematologičky z Detskej nemocnice vo Philadelphii. V Stanforde génový terapeut a virológ Mark Kay tiež pracoval s hemofíliou B. Kay a High spojili svoje úsilie. Ich metódy pracovali so zvieracími modelmi choroby. Boli pripravení začať ľudské skúšky.

Ale najpresvedčivejšie výsledky, povedal Friedmann, práve vtedy prišli od skupiny pediatrov v Paríži. Ich vodcom bol muž menom Alain Fischer, klinický lekár pracujúci s malými chlapcami, ktorí mali formu SCID. Rovnako ako dievčatá, ktoré Anderson z NIH liečil na nedostatok ADA, tieto deti neprodukovali žiadne T lymfocyty, biele krvinky, ktoré bojujú s infekciou. Ich poruchu však spôsobil iný gén. Deti boli choré; neprospievali. Potom Fischer a jeho kolegovia vyskúšali génovú terapiu. Tieto deti sú teraz podľa všetkého imunologicky úplne rekonštituované, povedal Friedmann. Všetky ich imunitné vlastnosti sa zdajú byť optimalizované. Pokračoval a to, čo je na tom také pôsobivé, je predovšetkým to, že to prišlo odnikiaľ. Prišlo to z ľavého poľa. Odborníci na poruchy imunitného systému určite museli poznať Alaina Fischera a jeho skupinu, povedal Friedmann, ale komunita génovej terapie nebola tak oboznámená s jeho prácou. A tiež je prezentovaný na stretnutiach veľmi nenápadným, veľmi skromným spôsobom, povedal Friedmann. Priamo hovoria, že v metóde nie je nič nové – urobili len kombináciu náhodne dobrého modelu choroby [s] množstvom štandardnej retrovirológie, ktorá sa vyvíjala mnoho rokov.

Fischer a tucet kolegov ohlásili svoju metódu a ich úspech u svojich prvých dvoch pacientov v časopise Science 28. apríla 2000. Nadviazali na správu v New England Journal of Medicine z 18. apríla 2002.

Medzitým Mark Kay a Katherine High uviedli, že keď vstrekli svoj vektor psom s hemofíliou B, psy mali terapeutickú odpoveď. Avigen, biotechnologická spoločnosť so sídlom v Alamede, CA, spolupracovala s High and Kay na plánovaní klinických testov bezpečnosti liečby u ľudí.

V novembri 2002 francúzski vedci zastavili svoje pokusy. Počet pacientov bol až 10, ale teraz jeden z tých pacientov, ktorí získali úplne normálny imunitný systém, dostal ochorenie podobné leukémii, nekontrolovateľnému množeniu práve tých bielych krviniek, ktoré boli obnovené. .

Potom vydanie Science zo 4. júna 2004 oznámilo, že Avigen vycúval zo skúšok liečby hemofílie. U dvoch zo siedmich pacientov sa vyvinuli mierne zvýšené hladiny pečeňových enzýmov.

28. septembra 2005 som navštívil Alaina Fischera v Hôpital Necker, detskej nemocnici v Paríži. Bol priamy a jasný. Nie som špecialista na génovú terapiu, povedal hneď. Mojím skutočným odborom je imunológia a v rámci imunológie genetické ochorenia imunitného systému. S týmito chorobami pracoval 25 rokov. Som lekár. A tu je klinická jednotka, kde sa starajú o deti s imunologickými ochoreniami. Takže odtiaľ začínam. Aké druhy chorôb? Všetky druhy, povedal. Z nedostatkov T lymfocytov, B lymfocytov, vrodenej imunity sú... Nadýchol sa. ešte presne nevieme. Existuje najmenej 140 rôznych imunologických ochorení. Dodal: Všetky sú veľmi odlišné.

Fischer pokračoval: Nestaneme sa špecialistami na génovú terapiu – to znamená, že sa pokúsime prispôsobiť génovú terapiu rôznym chorobám. Toto nie je náš cieľ. Sme špecialisti na tieto imunologické ochorenia a génová terapia je jednou stratégiou, ako sa pokúsiť liečiť týchto pacientov. Na začiatku 90. rokov ho to pritiahlo ku génovej terapii, keď bol identifikovaný nový gén, ktorý zmutovaný spôsobuje formu SCID. Stretol sa s pacientmi s mutáciou. Veľmi rýchlo, v priebehu jedného až dvoch rokov, sme pochopili patofyziológiu choroby, pripomenul Fischer. A vtedy sme si uvedomili, že táto choroba by mohla byť tým najlepším kandidátom na testovanie génovej terapie. Potreba nejakého typu účinnej liečby bola určite strašná. Ako všetky formy SCID, povedal, bez liečby táto zabíja do prvého roku života. Jedinou liečbou bola transplantácia kostnej drene; ale ich úspešnosť klesá, pokiaľ sa nenájde takmer identické zhody imunitného systému, a to je možné len asi v 20 percentách prípadov.

Typy buniek postihnutých chorobou z neho tiež urobili dobrého kandidáta na liečbu génovou terapiou, povedal Fischer. Po prvé, keď gén, v ktorom sa mutácia vyskytuje, funguje správne, kóduje proteín, ktorý je životne dôležitý, ak majú prekurzory T lymfocytov prežiť a proliferovať. Po druhé, na rozdiel od iných typov buniek imunitného systému môžu T lymfocyty prežiť desaťročia – niekedy dokonca celý život.

Tieto dve skutočnosti znamenali, že aj keby výskumníci mohli geneticky zmeniť len niekoľko prekurzorových buniek, tieto bunky by sa mohli vyvinúť – alebo, ako hovoria vedci, diferencovať – na veľké množstvo zrelých T buniek, ktoré budú mať pre pacienta trvalý prínos. Takže sme dúfali, povedal Fischer, že veľmi slabá technológia by mohla – v tomto kontexte s tou chorobou – fungovať.

Potom prišla drina. Vyrobili sme vektory, retrovírusové vektory, najlepšiu technológiu tej doby, bla bla bla, spomenul si Fischer. Ale testy dopadli dobre. V roku 1998 boli Fischer a jeho kolegovia pripravení požiadať o súhlas na začatie pokusov na ľuďoch.

odstránenie implantátu ovládania mysle

Prvá skúška sa začala 13. marca 1999. A medzi rokmi 99 a 2002 sme liečili 10 pacientov, povedal Fischer. Vedci odobrali pacientom kostnú dreň obsahujúcu prekurzorové bunky lymfocytov. Do bunkovej kultúry zaviedli vektor, deaktivovaný retrovírus s korekčným génom. Po niekoľkých dňoch vstrekli bunky späť pacientom. A v deviatich z desiatich sme s potešením videli, že to funguje, povedal.

Ako Fischer a jeho tím očakávali, počet ošetrených prekurzorových buniek schopných generovať T bunky bol veľmi nízky. Povedal však, že to stačí na produkciu normálneho počtu T buniek. Po niekoľkých mesiacoch mohli tieto deti opustiť nemocnicu a začať normálne žiť so svojimi rodičmi. A okrem tých, ktorí mali komplikáciu, ktorú o chvíľu popíšem, žijú normálne dodnes.

Po prvých troch rokoch sa u troch z desiatich liečených detí rozvinula ťažká komplikácia, nekontrolovaná proliferácia T lymfocytov. Nazval by som to chorobou podobnou leukémii, povedal Fischer. Detská leukémia sa zvyčajne dá vyliečiť masívnymi dávkami chemoterapie, a tak Fischer a jeho kolegovia liečili troch pacientov. Jeden zomrel. Zvyšné dve deti sa dnes majú dobre, rovnako ako zvyšných sedem, povedal Fischer.

Koľko to všetko stálo? Veľa! Fischer sa náhle zasmial. Veľa; ale aj liečba dieťaťa s takýmto ochorením bez génovej terapie stojí veľa. Áno, povedal, na jedného pacienta sú náklady na výskum obrovské. Ale cena samotnej terapie nie je taká veľká. Predpokladajme, že je komercializovaný. Predpokladal by som, že náklady na samotnú terapiu, pričom náklady na vektor – bunková liečba ex vivo – by nemali stáť viac ako možno niekde medzi 30 000 a 50 000 $, niečo také. Na pacienta. Asi ako pri transplantácii srdca? presne tak! povedal. Keďže ide o akýsi druh, citujem, „rutinná terapia“, nie je oveľa vyššia ako mnohé iné terapie.

A tie komplikácie? Uvidíme, keď budeme mať dostatok následných opatrení, aby sme si boli istí, povedal a dodal, že ak by sa pravdepodobnosť takejto komplikácie znížila o faktor 10, považoval by pomer rizika a prínosu za úplne prijateľný. Fischer povedal, že ešte nevie, či sa jeho metódy dajú zovšeobecniť aj na iné typy genetických defektov; nerobí žiadne plošné nároky. Jeho skupina sa najskôr zaoberá dvoma ďalšími ochoreniami imunitnej nedostatočnosti, ktoré zahŕňajú iné gény. Chceme teda ísť krok za krokom od tých najjednoduchších až po tie najzložitejšie.

Od prvého záblesku možnosti až po súčasnosť Theodore Friedmann písal a hovoril ako najhorlivejší zástanca génovej terapie. Videl, ako medicína vstúpila do novej éry, ktorá ponúka nové a definitívne prístupy k terapii, ktoré boli predtým iba výtvorom snov a vedeckej fantázie. Bol tiež hlasom opatrnosti, rozumu. Musel varovať svojich kolegov, že musia otvorene riešiť ťažkosti svojej disciplíny, jej obmedzenia, jej zlyhania. Napriek tomu neprestáva žasnúť nad bezprecedentnými možnosťami, ktoré prináša prenos génov. Prvýkrát, hovorí, a človek môže cítiť jeho tiché nadšenie, medicína dokáže viac než len liečiť príznaky a symptómy. Môže dosiahnuť základné príčiny. Dokáže liečiť. Bude to ťažké, hovorí. Medicína však vždy musela pracovať s nedokonalými znalosťami a technológiami.

Horace Freeland Judson je autorom piatich kníh, vrátane Ôsmyho dňa stvorenia, histórie molekulárnej biológie, ktorá vyšla v roku 1979 a je stále v tlači.

skryť

Skutočné Technológie

Kategórie

Nezaradené Do Kategórie

Technológie

Biotechnológia

Technická Politika

Zmena Podnebia

Ľudia A Technika

Silicon Valley

Výpočtový

Magazín Mit News

Umela Inteligencia

Priestor

Inteligentné Mestá

Blockchain

Celovečerný Príbeh

Profil Absolventov

Spojenie Absolventov

Funkcia Mit News

1865

Môj Názor

77 Mass Ave

Zoznámte Sa S Autorom

Profily Vo Štedrosti

Videné Na Akademickej Pôde

Listy Absolventov

Správy

Voľby 2020

S Indexom

Pod Kupolou

Požiarna Hadica

Nekonečné Príbehy

Pandemický Technologický Projekt

Od Prezidenta

Titulný Príbeh

Fotogaléria

Odporúčaná